宫腔粘连与子宫内膜容受性

　　宫腔粘连（IUA）又称Asherman综合征，由HeinrichFritsch于1894年首次描述，并由JosephAsherman在1948年详细描述并将之定义为：由于子宫内膜创伤致使局部创面形成，子宫内膜纤维化而致粘连，继而引起月经量少、闭经、不孕或反复流产。IUA好发于有宫腔操作病史的妇女，临床上常表现为月经紊乱、继发性闭经、周期性腹痛、不孕症等，可引起胎儿生长受限、早产、胎盘粘连或植入等产科并发症，严重影响育龄期女性患者的身心健康以及生育能力。

　　子宫内膜容受性（endometrialreceptivity）是指子宫内膜对胚泡的接受能力，即允许胚囊实现定位、黏附、侵润并使子宫内膜间质改变从而适合胚胎着床的状态。受精卵着床开始于排卵后5d，并持续5d左右，即月经第19～24日（以28d正常月经周期为例），临床上将这段时间称为种植窗期。子宫内膜容受性是当前辅助生殖领域研究的热门及重点。

　　辅助生殖技术给广大不孕不育患者带来了福音，而其妊娠率无法进一步提高是其面临的瓶颈问题。大量研究表明，辅助生殖技术的妊娠率一直维持在29%～39%之间，子宫内膜容受性下降是限制其提升的重要原因之一。IUA可从多方面导致子宫内膜容受性的下降，因此，如何提高IUA患者的子宫内膜容受性成了亟待解决的关键问题。

　　一、IUA的病因及流行病学资料

　　有文献报道，引起IUA最常见的原因是清宫术。随着性生活年龄提前以及人工流产率的上升，近年来IUA的发病率有逐渐升高的趋势。方爱华报道1991～2000年间人工流产术后IUA的发生率为0.4%，而2001～2007年间则上升为0.6%。张运辉等收集2007至2009年6月间行无痛人工流产的4698例患者，发现术后IUA发生252例，占5.4%。Salzani等报道人工流产术后IUA发生率高达37.6%，其中超过半数为Ⅰ度粘连。最新一项9295例样本人群的研究表明，经历宫腔手术操作后的妇女IUA总发生率达到36.8%。

　　IUA确切的发病机制尚不明确，目前仍存在争议，多数专家认为其病因机制主要有纤维细胞增生活跃学说及神经反射学说。刘琳琳等研究报道，转化生长因子-β1（TGF-β1）、金属蛋白酶9（MMP-9）、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和纤溶酶原激活剂抑制因子-1（PAI-1）、胰岛素样生长因子-I（IGF-I）及其受体（IGF-IR）、结缔组织生长因子（CTGF），以及血小板源性生长因子（PDGFs）等诸多因子与IUA的发生相关。

　　二、IUA与子宫内膜容受性的相关性

　　IUA对子宫内膜容受性的影响主要体现在形态学和分子生物学两个大的方面，形态学改变目前研究较多的有微观结构胞饮突的改变和超声下内膜相关参数的改变。

　　1.胞饮突：大量研究认为胞饮突可以作为子宫内膜容受性的形态学标志物。胞饮突主要形成于胚胎的植入窗期，出现于内膜上皮细胞顶部，在电镜下表现为大而光滑的胞质突起。它是绒毛状上皮细胞微绒毛暂时相融而形成的单个突出。胞饮突的生存期与胚胎着床的窗口期相吻合，相关研究也已证实胚泡均着床在出现胞饮突的区域内，因此，内膜上皮的胞饮突有可能直接或间接参与胚泡与子宫内膜表面黏附的过程。

　　动物实验研究表明，IUA兔模型的子宫内膜腺体数量明显低于正常组，而子宫内膜纤维化面积则明显高于正常组（P均＜0.05）。扫描电镜观察发现，正常组子宫内膜均匀分布，有大量均一的膜状突起，胞饮突呈现表面光滑、蘑菇样外观，即完全发育的胞饮突；而IUA模型组胞饮突表达被抑制，呈局灶性生长，分布稀少，发育不同步（即部分为完全发育的胞饮突，部分为开始衰退的胞饮突）。其对照研究也显示，氧化再生纤维素防粘连膜（Interceed）可一定程度逆转IUA的病理改变，改善胞饮突的表达和发育，从而改善子宫内膜的容受性。

　　2.超声下内膜相关参数：胞饮突的检测相对繁琐，且标本的获取需要通过内膜活检，因其是一种有创性的操作，可能会干扰正常胚胎着床过程，不能同步评价本周期胚胎种植情况，故临床上更青睐于采用简便实用并且无创的经阴道B型超声测量来观察比较内膜容受性。超声下子宫内膜容受性指标主要包括：内膜厚度、类型、容积与血流等。

　　白瑞芳等通过对IUA患者进行黄体期三维超声造影发现，IUA主要表现为子宫内膜厚度单层＜3mm；内膜薄厚不均，局部不连续；内膜回声增强，呈粗线状；宫腔线不清等。其研究结果显示IUA轻、中、重度3组间患者的内膜厚度和体积，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，子宫内膜的厚度和容积与粘连程度密切相关。粘连范围广，程度重，则内膜受到损伤就越多，内膜容受性就越差。孙鲲等发现IUA患者内膜血流参数血流指数（FI）及血管化血流指数（VFI）显著低于宫腔正常妇女，内膜血管数量和血流量灌注亦不如正常妇女。

　　吴琼蔚等研究发现，IUA术后采用17-β雌二醇周期治疗，不仅有利于宫腔形态恢复及内膜修复，而且可以提高内膜的容受性，明显改善妊娠结局。然而，在内膜血运发生障碍的情况下，即使给予大剂量雌激素，内膜生长也不理想。

　　Takasaki等为验证子宫内膜薄的患者是否可以通过提高子宫动脉血流来改善，给予内膜（双层）＜8mm且子宫基底动脉血流阻力指数（RA-RI）≥0.81的患者服用枸橼酸西地那非，结果发现服药组RA-RI较空白对照组降低且内膜厚度增加，差异有统计学意义（P＜0.05），提示西地那非可改善子宫内膜容受性。周璐等通过临床对照发现补肾活血周期疗法联合西药能改善IUA术后患者子宫内膜厚度，增加子宫内膜血流，从而有利于恢复正常月经，提高子宫内膜容受性。

　　3.分子生物学：IUA能通过影响相关细胞因子，从而改变内膜容受性。在细胞因子方面，多种因子包括整合素、血管内皮生长因子（VEGF）、MMPs、白血病抑制因子（LIF）、雌孕激素受体（ER、PR）、碱性成纤维生长因子（bFGF）和炎症因子（inflammatoryfactor）等与子宫内膜容受性相关。这些因子存在于子宫内膜，在受精卵定位以及黏附过程中发挥了重要的作用。其中MMPs、bFGF、PDGF、VEGF等因子与IUA也有密不可分的关系。

　　国内外研究发现IUA可导致VEGF、MMPs、bFGF等因子出现促进或者抑制分泌现象。丁青等与韩燕华等研究发现，整合素αvβ3、PDGF及基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）的异常表达可导致子宫纤维增殖活跃，认为其可能参与IUA的发生发展，导致子宫内膜容受性下降。

　　研究表明，丹参注射液能提高IUA患者体内整合素αvβ3的表达并降低PDGF及TIMP-1的表达，抑制粘连形成，提高子宫内膜容受性。蒋婴等发现中药补肾活血周期疗法能有效下调IUA患者血清及子宫内膜中VEGF的表达，从而改善子宫内膜容受性，加速子宫内膜生长，促进月经恢复。

　　综上所述，IUA可以从形态学、分子生物学等方面导致内膜容受性的下降，宫内放置放粘连膜Interceed，或给予雌孕激素、抗凝药物（西地那非及丹参注射液）、中药补肾活血周期治疗等能改善IUA患者的子宫内膜容受性。此外，尚有研究表明，机械性搔刮子宫内膜或给予阿司匹林、米非司酮、生长激素等亦能提高子宫内膜容受性。

　　良好的宫腔内环境是妊娠成功的前提，IUA发生时，损伤和感染破坏了子宫内膜各层组织结构和功能的完整性，引起宫壁组织瘢痕粘连，宫腔变形、狭窄甚至闭锁，导致宫腔微环境发生改变，使子宫内膜容受性下降，从而引起不育、反复着床失败等。因此，IUA的治疗，不仅仅要恢复宫腔的正常形态，更重要的是改善子宫内膜容受性，使之利于着床并受孕。

　　目前宫腔镜下粘连分解术（TCRA）是IUA最理想的治疗方法，然而TCRA术后易复发，远期疗效仍不满意，提高子宫内膜容受性的效果也不甚理想。尽管现代研究技术已取得了较多进展，但因为子宫内膜的植入状态有着复杂、精细的调控系统，现有的研究仍没有一致结论。IUA对子宫内膜容受性的具体影响机制尚不明确，同时也缺乏提高IUA患者内膜容受性的治疗规范。因此，IUA与子宫内膜容受性的研究仍任重而道远。